Modeling the effect of daytime duration on the biosynthesis of terpenoid precursors

Abstract

Los terpenoides son sustancias químicas valiosas en las industrias farmacéutica, biotecnológica, cosmética y biomédica. Su biosíntesis se basa en la polimerización de monómeros de isopentenil difosfato (IPP) y/o dimetilalil difosfato (DMAPP), que las plantas sintetizan mediante la vía citosólica del ácido mevalónico (MVA) y la vía plastídica del metileritritol-4-fosfato (MEP). La regulación circadiana afecta la actividad de las vías MVA y MEP en tres niveles: disponibilidad de sustrato, expresión génica de las enzimas de la vía y utilización de IPP y DMAPP para sintetizar terpenoides complejos. Existe una brecha en la comprensión de la interacción entre el ritmo circadiano y la dinámica y regulación de ambas vías. En este artículo, creamos un modelo matemático de las vías MVA y MEP en plantas que incorpora los efectos de los ritmos circadianos. Posteriormente, utilizamos el modelo para investigar cómo las variaciones anuales y latitudinales en el ritmo circadiano afectan la biosíntesis de IPP y DMAPP. Descubrimos que, a pesar de las fluctuaciones significativas en las horas de luz, la amplitud de las oscilaciones en las concentraciones de IPP y DMAPP se mantiene estable, lo que destaca la robustez del sistema. También examinamos el impacto de la eliminación de la regulación circadiana de diferentes partes del modelo en su comportamiento dinámico. Descubrimos que la regulación de la disponibilidad de sustrato de la vía por sí sola resulta en una mayor sensibilidad a los cambios en la luz diurna, mientras que la regulación de la expresión génica por sí sola conduce a oscilaciones de concentración de IPP/DMAPP menos robustas. Nuestros resultados sugieren que la regulación circadiana combinada de la disponibilidad de sustrato, la expresión génica y la utilización del producto, junto con los bucles reguladores específicos de MVA y MEP, crean un régimen operativo óptimo. Este régimen mantiene el flujo de la vía estrechamente acoplado a la demanda y estable a lo largo de un amplio rango de horas de luz, equilibrando el comportamiento dinámico de las vías y asegurando la robustez en respuesta a la demanda celular de IPP/DMAPP.

Terpenoids are valued chemicals in the pharmaceutical, biotechnological, cosmetic, and biomedical industries. Biosynthesis of these chemicals relies on polymerization of Isopentenyl di-phosphate (IPP) and/or dimethylallyl diphosphate (DMAPP) monomers, which plants synthesize using a cytosolic mevalonic acid (MVA) pathway and a plastidic methyleritritol-4-phosphate (MEP) pathway. Circadian regulation affects MVA and MEP pathway activity at three levels: substrate availability, gene expression of pathway enzymes, and utilization of IPP and DMAPP for synthesizing complex terpenoids. There is a gap in understanding the interplay between the circadian rhythm and the dynamics and regulation of the two pathways. In this paper we create a mathematical model of the MVA and MEP pathways in plants that incorporates the effects of circadian rhythms. We then used the model to investigate how annual and latitudinal variations in circadian rhythm affect IPP and DMAPP biosynthesis. We found that, despite significant fluctuations in daylight hours, the amplitude of oscillations in IPP and DMAPP concentrations remains stable, highlighting the robustness of the system. We also examined the impact of removing circadian regulation from different parts of the model on its dynamic behavior. We found that regulation of pathway substrate availability alone results in higher sensitivity to daylight changes, while gene expression regulation alone leads to less robust IPP/DMAPP concentration oscillations. Our results suggest that the combined circadian regulation of substrate availability, gene expression, and product utilization, along with MVA- and MEP-specific regulatory loops, create an optimal operating regime. This regime maintains pathway flux closely coupled to demand and stable across a wide range of daylight hours, balancing the dynamic behavior of the pathways and ensuring robustness in response to cellular demand for IPP/DMAPP.